Po dvou letech se Issac vrací v ještě hororovějším a dramatičtějším příběhu, které si v ničem nezadá s hollywoodskými sci-fi trháky. Po událostech první dílu se Issac ocitá ve vesmírném městě Sprawl postaveném na jednom z měsíců Jupitera a vzhledem k jeho duševnímu stavu byl zavřen na psychiatrickém oddělení. Podaří se mu zničit obelisk a vymýtit nekromorfy?

Město bylo také napadeno a vám se zázrakem podaří z nemocniční části utéct. Vzápětí ukořistíte nepostradatelný oblíbený plazmový řezák, získáte první oblek a jste doma, resp. opět sám proti hordě nekromorfů. I když to není tak docela pravda, jelikož potkáte sličnou společnici, která dokáže celý děj na konci zvrátit.

Tvůrci se drželi zaběhnutého konceptu a po stránce hratelnosti nepřináší nijak zásadní změny. Procházíte místnost za místností, kosíte nekromorfy, občas vyřešíte nějaký ten puzzle, minihru, příležitostně se postavíte proti bossovi a ideálně all-in-one. Samotná likvidace nekromorfů je zpočátku poměrně zábavná, ale postupně začne přituhovat, obzvláště když se na vás valí jeden za druhým a jste rádi, že z toho nějak vyváznete.

Abyste byli ve výhodě, tak kromě zmíněného plazmového řezáku se můžete vybavit dalšími zbraněmi. Ovšem munice je tradičně nedostatek, stejně jako lékárniček, takže si dobře rozmyslete, jakou další zbraň si vezmete a tu si poté vylepšete, jelikož power nody se také neválí na každém rohu. Ostatně proto je vhodné procházet každou místnost centimetr po centimetru a sbírat vše co najdete. Takže ke slovu opět přichází taktizování, přemýšlení o každé položce v inventáři a především využívání zamrazení a telekinetických schopností na objekty povalující se v okolí jako jsou výbušné lahve.