V místě dnešních Poděbradvedla v raném středověku důležitá obchodní trasa, tzv. „Kladská cesta“, která měla vliv na zdější osídlení. V okolí dnešního města pak bylo několik dalších významných sídel, například hrad Oldříš, Sadská či slavníkovská Libice. Kladská cesta, vedoucí od Prahy a Sadské směrem k Hradci Králové a pokračující až do Slezska a dnešního Polska, zdejším brodem překračovala řeku Labe. Poblíž tohoto brodu stávalo hradiště.Další raně středověké slovanské osídlení se pak nacházelo přibližně 2km jihovýchodně od dnešního centra, v místě dnešní radiostanice.Název města je dnes spojován s polohou dřívějšího osídlení „pode brody“, není ale známo, ke kterému konkrétnímu sídlu se vztahovalo

Někdy na přelomu 12. a 13. století vzniklo nové šlechtické sídlo Poděbrady, o kterém je první písemná zmínka z roku 1223 a je zde zmiňován Hroznata z Poděbrad.Po smrti Hroznatova syna Viléma z Poděbrad roku 1262 sídlo získal jako odúmrť český král Přemysl Otakar II. V letech 1262–1268 nechal na opukovém návrší nad řekou postavit kamenný vodní hrad – dnešní Zámek Poděbrady. Původní osada poté postupně zanikla, protože lidé přesídlili do blízkosti hradu. V Otakarově době byl při původním vchodu do hradu na jeho východní straně vystavěn gotický kostel Povýšení svatého Kříže a právě v jeho okolí vznikla nová ves, písemně poprvé jmenovaná roku 1345. Přemysl Otakar II. i jeho syn Václava II. si Poděbrady oblíbili a často zde pobývali.

Za krále Jana Lucemburského panství ztratilo na svém významu a bylo několikrát zastaveno, z toho naposledy Hynku z Lichtenburka, který ho získal v manství. Po jeho smrti ho získala Hynkova dcera Eliška, manželka Bočka z Kunštátu.Největšího rozkvětu dosáhlo panství právě za pánů z Kunštátu a Poděbrad, kteří tu vládli v letech 1347–1495. Například přebudovali hrad a na jeho západně straně založili nové městečko s velkým náměstím, které zůstalo centrem Poděbrad dodnes. Městečko s hradem chránilo nově zbudované opevnění se třemi branami, které ale nezahrnovalo Nymburské a Kostelní předměstí – kostel se tak ocitl mimo opevnění. Nechali také vybudovat Sánský kanál a základ poděbradské rybniční soustavy. Založili také řadu vesnic a dvorů – dnešní okolní Lhoty, Zboží a Nové Vsi. Z tohoto rodu pocházel i slavný „husitský král“ Jiří z Poděbrad, jenž byl korunován v roce 1458. Král Jiří z poděbradského panství postupně vybudoval druhé nějvětší dominium v zemi, hned za Rožmberky. Jiřího synové Poděbrady roku 1472 povýšili na město a udělili jim četná práva a městský znak. Po smrti krále Jiřího spravoval panství jeho syn Hynek z Poděbrad, který o něj byl roku 1495 podvodně připraven ve prospěch Vladislava Jagellonského.